发病多在出生后3～7天内。症状常不典型，胎龄愈小症状愈不典型，体温正常者约占一半以上，其余则体温不稳，严重的病儿或早产儿体温常不高。症状多为非特征性表现如拒食、嗜睡或激惹，面色差、体重不增，多无咳嗽，不久渐出现气促、鼻翼搧动、呻吟、吸气时软组织凹陷，心率增快。早产儿易发生呼吸暂停，肺部体征有呼吸音增强或减低，伴干性或湿性啰音，但也可能完全阴性。
患儿大都为足月婴，多数在出生后6小时内即出现呼吸加速(>60次/分)。轻症较多，症状仅持续12～24小时。重症较少见，可拖延到2～5天，表现为哭声低弱、青紫、轻度呻吟、鼻扇、三凹征、呼吸急速(可超过每分钟100次)。肺部阳性体征不多，听诊可有呼吸音减低和粗湿罗音，PaO2略下降。个别病例可见呕吐。PaCO2上升及酸中毒均不常见。患儿一般情况较好，能哭、亦能吮奶。
由于缺乏肺表面活性物质，呼吸困难发生在出生后12小时以内，逐渐加重，病情进展较产前肺炎稍慢。但这两种疾病常不易从临床、X线片以及病理上鉴别，因此对肺透明膜病也可试作产前感染性肺炎(特别是B组链球菌肺炎)治疗，采用较大剂量青霉素。
在足月儿本症多由于窒息引起，在早产儿则不一定有缺氧史。发病开始即出现呼吸不规则，肌张力增高或降低，有时发生惊厥，但产前肺炎起病稍晚，神经系统症状较少。
先天性心脏病
一般需与复杂的先心或出生后不久即出现青紫的先心鉴别。先心在生后数天内出现呼吸增快或青紫，心脏有时可听到杂音，而肺部无啰音，胸部X线片可资鉴别。
腹腔内脏经过疝孔进入胸腔，压迫心肺，引起肺发育不良，出现气促，胸部X线片可帮助鉴别。
起病缓慢，症状有发热、干咳、气促、胸部X线片为典型的间质性肺炎，这些和衣原体肺炎相似，但巨细胞包涵体病患儿肝脾肿大明显，有时伴黄疸。
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